Щелкнуть выключателем и стать раком самостоятельно

Реклама

Поддерживается

Исследователи из Стэнфорда разработали странную новую молекулу, которая может привести к созданию лекарств, которые активируют гены и заставляют рак работать против самих себя.

Джина Колата

В каждом раке есть молекулы, которые стимулируют смертельный, неконтролируемый рост. Что, если бы ученые могли связать эти молекулы с другими, которые заставляют клетки самоуничтожаться? Могут ли сами причины выживания рака вместо этого активировать программу его уничтожения?

Эта идея пришла к доктору Джеральду Крэбтри, биологу развития из Стэнфорда, как прозрение, несколько лет назад во время прогулки по секвойному лесу недалеко от его дома в горах Санта-Крус.

«Я побежал домой», — сказал он, воодушевленный этой идеей и планирующий способы ее реализации.

Теперь в статье, опубликованной в среду в журнале Nature, доктор Крэбтри, основатель компании Shenandoah Therapeutics, которая занимается разработкой лекарств от рака, вместе с Натаниэлем С. Греем, профессором химической и системной биологии в Стэнфорде, и их коллегами сообщают, что они сделали то, что он себе представлял во время этой прогулки. Хотя эта концепция еще далека от лекарства, которое можно было бы давать больным раком, в будущем она может стать целью для разработчиков лекарств.

«Это очень здорово», — сказал Джейсон Гествицки, профессор фармацевтической химии Калифорнийского университета в Сан-Франциско. «Он превращает то, что необходимо раковой клетке для выживания, во что-то, что убивает ее, например, превращение витамина в яд».

«Это потенциально новый способ обратить рак против самого себя», — сказал доктор Луи Стаудт, директор Центра геномики рака при Национальном институте рака. Доктор Штаудт написал редакционную статью к статье доктора Крэбтри.

Как только лечение будет доработано, добавил он: «Я хотел бы опробовать его в клинических испытаниях на наших пациентах, которые исчерпали все другие варианты».

В лабораторных экспериментах с клетками рака крови и диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы исследователи разработали и построили молекулы, которые соединили вместе два белка: BCL6, мутировавший белок, от которого зависит агрессивный рост и выживание рака, и нормальный клеточный белок. который включает любые гены, которые оказываются рядом.

Новая конструкция, молекула в форме гантели, не похожа ни на что, встречающееся в природе. BCL6, на одном конце гантели, направляет молекулу к генам гибели клеток, которые являются частью ДНК каждой клетки и используются для избавления от клеток, которые больше не нужны. Но когда у человека диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома, BCL6 выключает эти гены гибели клеток, делая клетки практически бессмертными.

Когда гантель, управляемая BCL6, приближается к генам гибели клеток, нормальный белок на конце гантели активирует эти гены смерти. В отличие от других процессов в клетке, которые можно обратить вспять, включение генов клеточной смерти необратимо.

Новый подход может стать улучшением сложной задачи использования лекарств для блокирования всех молекул BCL6. В случае молекул в форме гантелей достаточно перемонтировать лишь часть молекул BCL6, чтобы убить клетки.

По словам доктора Крэбтри, эта концепция потенциально может работать для половины всех случаев рака, мутации которых приводят к появлению белков, стимулирующих рост. А поскольку лечение основано на мутировавших белках, вырабатываемых раковыми клетками, оно может быть чрезвычайно специфичным, щадящим здоровые клетки.

Доктор Крэбтри объяснил две области открытий, которые сделали эту работу возможной. Одним из них является открытие «генов-драйверов» — нескольких сотен генов, мутация которых приводит к распространению рака.

Второе — открытие путей смерти в клетках. Эти пути, по словам доктора Крэбтри, «используются для уничтожения клеток, вышедших из строя по той или иной причине» — 60 миллиардов клеток у каждого человека каждый день.

Задача заключалась в том, чтобы заставить пути, вызывающие рост раковых клеток, взаимодействовать с заглушенными путями, которые приводят к гибели клеток, чего обычно они не делали.

Когда гибридная молекула проникла в ДНК клеток, она не только активировала гены клеточной гибели, но и сделала нечто большее. BCL6 направил гибрид к другим генам, которые рак заставил замолчать. Гибрид снова включил эти гены, создав внутренний хаос в клетке.